1926年10月，北伐军占领武汉，成立国民政府。茅盾赴武汉，先任中央军事政治学校武汉分校教官；1927年春，出任汉口《民国日报》主编。从4月至7月间，为该刊撰写社论、述评30余篇。 7月，汪精卫组织“分共会议”，公开叛变革命，茅盾撤离武汉，准备参加南昌起义，抵九江后因路途阻塞，经牯岭回上海。这时，又遭国民党反动派通缉。从此，他以茅盾为笔名，开始创作和其他文学活动。

　　1927年9月,发表《幻灭》,至1928年6月，又先后完成《动摇》、《追求》——即三部曲《蚀》的创作。同年7月，离上海去日本,先住东京，后迁京都。客居日本期间写有长篇小说《虹》(未完)和一些短篇小说、散文诗作；以及《神话杂论》、《西洋文学通论》和《北欧神话ABC》、《中国神话研究ABC》等著作；《从牯岭到东京》、《读〈倪焕之〉》等论文。

　　1930年4月,茅盾从日本回到上海。不久，加入中国左翼作家联盟,并一度担任“左联”执行书记。从此,茅盾和鲁迅在一起，从事革命文艺活动和社会斗争。1931年，抗议国民党反动派的血腥屠杀政策，鲁迅和茅盾等发表了《为国民党屠杀大批革命作家宣言》;1932年2月，发表《上海文艺界告世界书》和《为日军进攻上海屠杀民众宣言》；5月,日本革命作家小林多喜二被害的消息传来,鲁迅、茅盾等8名作家发起《为横死之小林遗族募捐启》；7月,致电南京政府营救被监禁的国际工联的牛兰夫妇。

　　1934年9月,茅盾协助鲁迅创办《译文》杂志，为进步文学的翻译事业开拓了新路。1936年2月,当获悉红军长征胜利到达陕北的消息后，鲁迅与茅盾发出致中共中央贺电:“在你们身上,寄托着人类和中国的将来。”同年10月，茅盾和许多文艺工作者发表了《文艺界同人为团结御侮与言论自由宣言》，号召建立文艺界的抗日民族统一战线。

　　1927至1937年，是茅盾创作的成熟和丰收的阶段。这期间，完成的有中篇《路》、《三人行》和长篇《子夜》。《子夜》是大规模地描写中国社会状貌的小说。它的出版,显示了左翼文学的实绩,是“五四”以来新文学发展历史途程上的里程碑。瞿秋白评价说，“这是中国第一部写实主义的成功的长篇小说”(《〈子夜〉与国货年》)。与此同时，还完成优秀的短篇小说《林家铺子》、《春蚕》、《秋收》、《残冬》等的创作；翻译了丹钦科的《文凭》和吉洪诺夫的《战争》等书；此外还在《申报·自由谈》、《太白》、《文学》等刊物上写下了大量的杂文、文艺短评和作家研究专论。

　　1937年抗战初期,他参加了《救亡日报》的工作,主编《呐喊》(后改名《烽火》)。上海沦陷后，茅盾辗转长沙、武汉、香港、广州等地。1938年3月,中华全国文艺界抗敌协会在汉口成立,茅盾被选为理事。4月，他主编的《文艺阵地》在广州创刊，同时又为在香港复刊的《立报》编辑副刊《言林》。长篇小说《第一阶段的故事》(原名《你往那里跑？》)，便是这时完成的。12月，应杜重远的邀请，经海防、昆明去新疆迪化(今乌鲁木齐)。

　　1939年3月抵新疆。在新疆学院任教。4月新疆文化协会成立，茅盾被推举为委长。1940年，新疆的统治者盛世才反动面目日益显露，茅盾被迫于 4月底离开新疆，经兰州、西安于5月末抵达延安。在延安期间,曾在鲁迅艺术文学院、陕甘宁边区文化协会讲学。在《中国文化》、《大众文艺》等报刊撰文多篇。10月，从延安到达重庆，任郭沫若主持的文化工作委员会常委。这时，陆续完成了优秀散文《风景谈》、《白杨礼赞》的创作。1941年“皖南事变”后，国民党统治区政治逆流日趋严重,茅盾和大批进步文化人士离开重庆到香港。5月，邹韬奋主持的《大众生活》周刊创刊,茅盾为编委;并在该刊连载了长篇小说《腐蚀》,这是茅盾的又一力作。9月，主编《笔谈》半月刊,计7期。12月,太平洋战争爆发,不久日军攻占香港，茅盾等在中国共产党领导的东江游击队的帮助下,离开香港辗转达桂林。在桂林的9个月期间，写下了长篇《霜叶红似二月花》和《劫后拾遗》等作品。1942年底再赴重庆。1943年8月起,长篇《走上岗位》陆续发表(未完成)；1945年，完成了第一个剧本《清明前后》的创作，并于9月在重庆上演。这一年的6月，进步的文艺界为纪念茅盾创作活动二十五周年，举行了庆祝会，并发起茅盾文艺奖金征文。

　　抗战胜利后，茅盾于1946年3月离开重庆，经广州、香港,5月到达上海。主编《文联》杂志；并参加呼吁和平、争取民主的活动。在香港期间，曾连续发表《应走和平民主路线》《认清国情》等讲演。6月,和上海进步文化界一起呼吁和平，发表《上书蒋主席马歇尔及各党派》;7月,李公朴、闻一多惨遭国民党特务杀害后,茅盾等致电国际人权保障会,揭露国民党罪行；10月,沈钧儒、茅盾等发表《我们要求政府切实保障言论自由》等文章。同年,翻译的苏联小说集《人民是不朽的》、《团的儿子》、《苏联爱国战争短篇小说译丛》出版。同年末,茅盾夫妇应苏联对外文化协会邀请,离上海赴苏联访问。1947年1月起《游苏日记》陆续发表。4月，从苏联归国到达上海。这次访问，著有《苏联见闻录》、《杂谈苏联》两部书。这时,国民党反动派发动内战,愈加残酷地实行法西斯统治，茅盾被迫于1947年末再赴香港。